Изучение стабильности биологически активного соединения N-[2-[4-оксо-3(4Н)-хиназолинил]пропионил]-гуанидина с использованием электрофореза и масс-спектрометрии - Дарья Николаевна Луценко; Евгения Владимировна Компанцева; Алексей Сергеевич Чиряпкин; Екатерина Робертовна Гарсия; Александр Александрович Озеров; Алексей Иванович Сливкин; Владимир Федорович Селеменев; Хидмет Сафарович Шихалиев; Иван Панайотович Кодониди (Сорбционные и хроматографические процессы, 2024)
На базе центра инновационных отечественных лекарственных препаратов «Волгоградского государственного медицинского университета» сконструирован и синтезирован ряд пиримидиновых производных гуанидина для исследования их в качестве перспективных ингибиторов натрий-водородного обмена типа 1 (NHE-1), которые полезны для снижения поражения ткани при ишемии. Наиболее фармакологически ценным соединением оказался N-[2-[4-оксо-3(4Н)-хиназолинил]пропионил]-гуанидина (VMA-13-15). При создании нормативной документации для нового лекарственного средства одним из критериев качества является показатель «Родственные примеси», которыми могут быть технологические примеси и продукты деструкции действующего вещества.  Целью исследования является изучение стабильности биологически активного соединения N-[2-[4-оксо-3(4Н)-хиназолинил]пропионил]-гуанидина. Определение предполагаемых продуктов деградации проводили методом стрессовых испытаний, используя методы капиллярного электрофореза и масс-спектроскопии. Изучение молекулы исследуемого VMA-13-15 и использование компьютерных технологий позволили спрогнозировать возможные процессы деструкции, среди которых наиболее вероятной может быть реакция гидролиза при термостатировании раствора исследуемого соединения в щелочной среде. In silico оптимизация геометрии рассматриваемых структур проводилась с использованием метода молекулярной механики ММ+ в программе HyperChem 8.0.9. Итоговая пространственная оптимизация геометрии моделируемых молекул осуществлялась методом теории функционала плотности ub3lyp с базисным набором 6-311G**. Результирующий колебательный анализ термодинамических характеристик проводился в программе Orca, которая позволила получить значения энтальпий и энтропий для изучаемых соединений. Методом капиллярного электрофореза проведен анализ продуктов деградации водного раствора исследуемого вещества посредством «стресс-тестов», которыми изучалось влияния термического воздействия на VMA-13-15 в присутствии 0.1М раствора кислоты хлористоводородной и 0.1М раствора натрия гидроксида. Установлено, что наибольшее влияние на стабильность N-[2-[4-оксо-3(4Н)-хиназолинил]пропионил]-гуанидина оказывает щелочная среда, что и следовало из результатов вычислительного эксперимента. Изучен масс-спектр обнаруженного при термостатировании в щелочной среде продукта деградации. По совпадению молярной массы и времени выхода было подтверждено, что примесь на хроматограммах VMA-13-15 является незамещенным хиназолин-4(3H)-оном – исходным продуктом синтеза.