Определение родственных примесей субстанции диоксидина хроматографическими методами
Аннотация
При разработке методов анализа активных фармацевтических субстанций (АФС) необходимо учитывать современные требования к содержанию в них примесей. При этом для некоторых лекарственных средств (ЛС), длительное время присутствующих на фармацевтическом рынке, по-прежнему применяются методы анализа, которые неспособны обеспечить необходимую чувствительность и специфичность. Одной из таких АФС является 2,3-бис(гидроксиметил)хиноксалин-1,4-диоксид (диоксидин), который обладает высокой бактерицидной активностью в отношении широкого спектра микроорганизмов. В соответствии с требованиями Государственной фармакопеи Российской Федерации XV издания (ГФ РФ) для анализа его родственных примесей используется тонкослойная хроматография (ТСХ). Однако, этот метод является полуколичественным и относительным. Цель данной работы определение примесей в субстанции диоксидина с использованием методов высокоэффективной жидкостной и тонкослойной хроматографии. В соответствии с требованиями монографии ГФ РФ в АФС оценивается суммарное содержание всех примесей и отдельно определяется только содержание хиноксидина, который зачастую отсутствует в субстанции. При помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) были впервые обнаружены три типичные родственные примеси диоксидина. Далее мы подобрали условия для их обнаружения методом ТСХ. Смеси метанол/ацетонитрил (75/25) и дихлорметан/ацетонитрил (50/50) являлись наиболее подходящими в качестве растворителя для примесей и подвижной фазы для ТСХ соответственно. В подобранных условиях наблюдалось удовлетворительное разделение хроматографических зон всех четырех примесей и субстанции диоксидина. Соответствующие зоны хорошо различимы при концентрации веществ 1%. Однако уменьшение их концентрации до требуемых 0.1% приводит к затруднению визуального фиксирования примесей. Таким образом, при варьировании условий ТСХ не удалось получить достоверные данные о содержании родственных примесей, что связано с ограничениями самого метода. Напротив, анализ субстанций диоксидина методом ВЭЖХ позволяет достаточно точно количественно определять отдельные родственных примеси.
Скачивания
Литература
Szajek A.Y., Chess E., Johansen K., Gratzl G., Gray E., Keire D., Al-Hakim A. The US regulatory and pharmacopeia re-sponse to the global heparin contamination crisis. Nat. biotechnol. 2016; 34(6): 625-630. https://doi.org/10.1038/nbt.3606
Volpi N., Maccari F., Suwan J., Linhardt R.J. Electrophoresis for the analy-sis of heparin purity and quality. Electro-phoresis. 2012; 33(11): 1531-1537. https://doi.org/10.1002/elps.201100479
Wahl O., Holzgrabe U. Amino acid analysis for pharmacopoeial purposes. Ta-lanta. 2016; 154: 150-163. https://doi.org/10.1016/j.talanta.2016.03.071
Kamb M.L., Murphy J.J., Jones J.L., Caston J.C., Nederlof K., Horney L.F., Swygert L.A., Falk H., Kilbourne E.M. Eosinophilia-myalgiasyndromein l-tryptophan-exposedpatients. Jama. 1992; 267: 77-82.
Hyun M.H., Jeong E.D., Shin M.S., Jin J.S. A comparison of analytical meth-ods for the content and purity of cefradine. Bull. Korean Chem. Soc. 2008; 29(6): 1185-1189. https://doi.org/10.5012/bkcs.2008.29.6.1185
Hendrix C., Roets E., Bervoets V.R., Thomas J., Pijcke M., Busson R., Hoogmartens J. Synthesis of potential im-purities of cefalexin and cefradine. Archiv der pharma. 1994; 327(4): 215-219. https://doi.org/10.1002/ardp.19943270405
Crombez E., Bens G.A., Van der Weken G., Van den Bossche W., De Moer-loose P. Application of thin layer and high performance liquid chromatography to the separation and determination of cephalexin in cephradine, in bulk powder and in phar-maceuticals. Chromatographia. 1978; 11(11): 653-657. https://doi.org/10.1007/BF02269000
Yongxin Z., Hendrix C., Busson R., Janssen G., Roets E., Hoogmartens J. Isola-tion and structural elucidation of an impu-rity of cefradine. J. Pharm. Biomed. Anal. 1994; 12(9): 1137-1140. https://doi.org/10.1016/0731-7085(94)00042-5
Hendrix C., Yongxin Z., Pijcke M., Roets E., Hoogmartens J. A comparative study of LC methods for analysis of cefradine. J. Pharm. Biomed. Anal. 1993; 11(7); 595-599. https://doi.org/10.1016/0731-7085 (93)80010-X
Beckett A.H., Ali H.M. Artifacts produced by using dichloromethane in the extraction and storage of some antihista-minic drugs. J. Chromatogr. A. 1979; 177(2): 255-262. https://doi.org/10.1016/S0021-9673 (01)96321-6
Li M., Ahuja E.S., Watkins D.M. LC-MS and NMR determination of a di-chloromethane artifact adduct, cyprohepta-dine chloromethochloride. J. Pharm. Bio-med. Anal. 2003; 31(1): 29-38. https://doi.org/10.1016/S0731-7085 (02)00599-X
Zhu S., Jiang J., Liu Y., Zou W., Hu P., Lu Y., Structural identification of the related substances of lorazepam tablets by LC-MS. J. China Pharm. Univ. 2021: 555-565.
Jatoi W.B., Shar G.Q., Makheja P.M. Scope of harmonization of pharmaco-poeial liquid chromatography (LC) meth-ods for diazepam and its related substances. Pak. J. Anal. Environ. Chem. 2015; 16(1): 6-9.
Bonfilio R., De Araujo M.B., Sal-gado H. R. N. Recent applications of ana-lytical techniques for quantitative pharma-ceutical analysis: a review. WSEAS Trans. Biol. Biomed. 2010; 7(4): 316-338.
Leistner A., Holzgrabe U. Impurity profiling of dapsone using gradient HPLC method. J. Pharm. Biomed. Anal. 2021; 198: 113982. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2021.113982
Stefanowicz Z., Stefanowicz J., Mu-las K. Determination of tropicamide and its major impurity in raw material by the HPLC-DAD analysis and identification of this impurity using the off-line HPLC–FT-IR coupling. J. Pharm. Biomed. Anal. 2009; 49(2): 214-220. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2008.10.024
Golubitckiy G.B., Kulikov A.L. Khromatograficheskie svojstva Arbidola i kolichestvennoe opredelenie ego primesej metodom obrashchenno-fazovoj vysokojef-fektivnoj zhidkostnoj khromatografii, Sorbtsionnye i khromatograficheskie protsessy, 2019; 12(6): 981-988. (In Russ.)
Temenchuk K.P., Dvoryantsyeva G.G., Musatova I.S., Elina A.S. Photo-chemical reactions of 2, 3-bis (hydroxyme-thyl) quinoxaline 1, 4-di-N-oxide (di-oksidin). Pharm. Chem. J. 1984. Vol. 18(12), pp. 848-853. https://doi.org/10.1007/BF00768342.
Budanova L.I., Vigdorchik M.M., Elina A.S., Kuzovkin V.A., Musatova I.S., Padeiskaya E.N., Sokolov S.D. Investiga-tion of the metabolism of dioxidin. Pharm. Chem. J. 1980; 14(1): 4-9.
Morgunina L.V., Volodina T.V. Pa-tent RF, № 2 517 761 C1, 2014.
Temenchuk K.P., Dvoryantseva G.G., Musatova I.S., Elina A.S. Investiga-tion of the kinetics of the redox reactions of dioxidine. Pharm. Chem. J. 1984; 18(5): 340-345. https://doi.org/10.1007/BF00766670
