Применение ВЭЖХ-МС анализа в исследовании формилирования 2-алкил-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-онов
Аннотация
Соединения на основе [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина обладают широким спектром биологической активности. Несмотря на значительный интерес к производным [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина, вопросы их синтеза и модификации остаются актуальными. В частности, формилирование этих соединений недостаточно освещено в литературе. Целью настоящего исследования являлось изучение формилирования по реакции Вильсмайера-Хаака 2-алкил-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-онов с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС).
Формилирование исходных 2-алкил-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-онов осуществляли с применением хлорокиси фосфора в среде безводного диметилформамида.
В качестве модельной системы рассмотрена реакционная смесь, полученная в результате формилирования 2,5-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-она. При интерпретации результатов ВЭЖХ-МС анализа установлено, что помимо целевого 2,5-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-карбальдегида, реакционная смесь содержит три продукта неустановленного строения. С помощью метода препаративной колоночной хроматографии было проведено разделение полученной смеси. В качестве неподвижной фазы (НФ) использовался силикагель фракции 60-200 мкм (Россия), в качестве подвижной фазы (ПФ) применялась смесь хлороформ – метанол (20:1). При элюировании полученной смеси было получено четыре фракции. Первая фракция содержала минорную примесь, вторая – мажорную примесь, третья – целевой карбальдегид, четвертая – смесь побочного продукта и карбальдегида.
Строение полученных в индивидуальном виде соединений доказаны методами 1Н и 13C ЯМР и масс-спектрометрии. Установлено, что 2,5-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-карбальдегид образуется в OH-форме, а соединению, соответствующему мажорной примеси, была приписана структура 6-(диметиламино)-2-метил-4H-циклопента[d][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7,8-диола. Анализ веществ, соответствующих минорной примеси и побочного продукта, не проводился, что связано с трудностью выделения в чистом виде, и значением выхода менее 1%.
Аналогично были получены 7-гидрокси-5-метил-2-этил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-карбальдегид и 6-(диметиламино)-2-этил-4H-циклопента[d][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7,8-диол.
Скачивания
Литература
Martin-Montes A., Jimenez-Falcao S., Gomez-Ruiz S., Marin C., Mendez-Arriaga J.M. First-row transition 7-oxo-5-phenyl-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine metal complexes: antiparasitic activity and release studies. Pharmaceuticals, 2023; 16(10): 1380. https://doi.org/10.3390/ph16101380
Al-Wahaibi L.H., Rabea S.M., Mahmoud M.A., Youssif B.G.M., Brase S., Abdel-Aziz S.A. Synthesis and antimicrobial evaluation of new 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine-based derivatives as dual inhibi-tors of bacterial DNA gyrase and DHFR. ACS Omega, 2024; 9(47): 47261-47273. https://doi.org/10.1021/acsomega.4c08365
Massari S., Nannetti G., Desantis J., Muratore G., Sabatini S., Manfroni G., Merco-relli B., Cecchetti V., Palu G., Cruciani G., Loregian A., Goracci L., Tabarrini O. A broad anti-influenza hybrid small molecule that po-tently disrupts the interaction of polymerase acidic protein-basic protein 1 (PA-PB1) subu-nits. J. Med. Chem., 2015; 58(9): 3830-3842. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5b00012
Pismataro M.C., Felicetti T., Bertagnin C., Nizi M.G., Bonomini A., Barreca M.L., Cecchetti V., Jochmans D., De Jonghe S., Neyts J., Loregian A., Tabarrini O., Massari S. 1,2,4-Triazolo[1,5-a]pyrimidines: Efficient one-step synthesis and functionalization as influen-za polymerase PA-PB1 interaction disruptors. Eur.J.Med.Chem., 2021; 221: 113494. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113494
Massari S., Bertagnin C., Pismataro M.C., Donnadio A., Nannetti G., Felicetti T., Di Bona S., Nizi M.G., Tensi L., Manfroni G., Loza M.I., Sabatini S., Cecchetti V., Brea J., Goracci L., Loregian A., Tabarrini O. Synthe-sis and characterization of 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carboxamide-based compounds targeting the PA-PB1 interface of influenza A virus polymerase. Eur.J.Med.Chem., 2021; 209: 112944. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112944
Deev S.L., Yasko M.V., Karpenko I.L., Korovina A.N., Khandazhinskaya A.L., An-dronova V.L., Galegov G.A., Shestakova T.S., Ulomskii E.N., Rusinov V.L., Chupakhin O.N., Kukhanova M.K. 1,2,4-Triazoloazine derivatives as a new type of herpes simplex virus inhibitor. Bioorg. Chem., 2010; 38(6): 265-270. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2010.09.002
Li H., Linton A., Tatlock J., Gonzalez J., Borchardt A., Abreo M., Jewell T., Patel L., Drowns M., Ludlum S., Goble M., Yang M., Blazel J., Rahavendran R., Skor H., Shi S., Lewis C., Fuhrman S. Allosteric inhibitors of hepatitis C polymerase: discovery of potent and orally bioavailable carbon-linked dihydropy-rones. J. Med. Chem., 2007; 50(17): 3969-3972. https://doi.org/10.1021/jm0704447
Huang B., Li C., Chen W., Liu T., Yu M., Fu L., Sun Y., Liu H., De Clercq E., Pannecouque C., Balzarini J., Zhan P., Liu X. Fused heterocycles bearing bridgehead nitrogen as potent HIV-1 NNRTIs. Part 3: optimization of [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine core via structure-based and physicochemical property-driven approaches. Eur.J.Med.Chem., 2015; 92: 754-765. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2015.01.042
Desantis J., Massari S., Corona A., As-tolfi A., Sabatini S., Manfroni G., Palazzotti D., Cecchetti V., Pannecouque C., Tramontano E., Tabarrini O. 1,2,4-Triazolo[1,5-a]pyrimidines as a novel class of inhibitors of the HIV-1 reverse transcriptase-associated ri-bonuclease H activity. Molecules, 2020; 25(5): 1183. https://doi.org/10.3390/molecules25051183
Zhang T.Y., Li C.S., Li P., Bai X.Q., Guo S.Y., Jin Y., Piao S.J. Synthesis and eval-uation of ursolic acid-based 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines derivatives as anti-inflammatory agents. Mol. Divers., 2022; 6(1): 27-38. https://doi.org/10.1007/s11030-020-10154-7
Huo J.L., Wang S., Yuan X.H., Yu B., Zhao W., Liu H.M. Discovery of [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidines derivatives as potential anticancer agents. Eur. J. Med. Chem., 2021; 211: 113108. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.113108
Yang F., Yu L.Z., Diao P.C., Jian X.E., Zhou M.F., Jiang C.S., You W.W., Ma W.F., Zhao P.L. Novel [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as potent antitubulin agents: Design, multicomponent synthesis and antiproliferative activities. Bioorg. Chem., 2019; 92: 103260. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2019.103260
Mohamed H.S., Amin N.H., El-Saadi M.T., Abdel-Rahman H.M. Design, synthesis, biological assessment, and in-Silico studies of 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as tubulin polymerization inhibitors. Bioorg. Chem., 2022; 121: 105687. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2022.105687
Huo X.S., Jian X.E., Ou-Yang J., Chen L., Yang F., Lv D.X., You W.W., Rao J.J., Zhao P.L. Discovery of highly potent tubulin polymerization inhibitors: Design, synthesis, and structure-activity relationships of novel 2,7-diaryl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidines. Eur. J. Med. Chem., 2021; 220: 113449. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113449
Chen L., Ji T.Y., Huo X.S., Zeng Z.Y., Ye W.X., Dai C.C., Zhang Y.Q., You W.W., Zhao P.L. Rational design, synthesis and bio-logical evaluation of novel 2-(substituted ami-no)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidines as novel tubulin polymerization inhibitors. Eur. J. Med. Chem., 2022; 244: 114864. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2022.114864
Yang F., Yu L.Z., Diao P.C., Jian X.E., Zhou M.F., Jiang C.S., You W.W., Ma W.F., Zhao P.L. Novel [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as potent antitubulin agents: Design, multicomponent synthesis and antiproliferative activities. Bioorg. Chem., 2019; 92: 103260. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2019.103260
Chen C.N., Lv L.L., Ji F.Q., Chen Q., Xu H., Niu C.W., Xi Z., Yang G.F. Design and synthesis of N-2,6-difluorophenyl-5-methoxyl-1,2,4-triazolo[1,5-a]-pyrimidine-2-sulfonamide as acetohydroxyacid synthase in-hibitor. Bioorg. Med. Chem., 2009; 17(8): 3011-3017. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2009.03.018
Tang W., Shi D.Q. Synthesis and herbi-cidal activity of O,O-dialkyl N-[2-(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yloxy)benzoxyl]-1-amino-1-substitutedbenzyl phosphonates. J. Heterocyclic Chem., 2010; 47(1): 162-166. https://doi.org/10.1002/jhet.292
Ma Y.C., Yu Y.H., Hou G.F., Huang J.H., Gao J.S. Synthesis, crystal structure and herbicidal activity of a series of [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-sulfonamide compounds. Heterocycles, 2016; 92(5): 829-843. https://doi.org/10.3987/com-16-13415
Chen Q., Zhu X.L., Jiang L.L., Liu Z.M., Yang G.F. Synthesis, antifungal activity and CoMFA analysis of novel 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives. Eur. J. Med. Chem., 2008; 43(3): 595-603. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2007.04.021
Han L.R., Cheng L., Hu D.S., Chen Q.W., Han L., Xu T.M., Liu X.H., Wu N.J. Design, synthesis and biological activities of 1,2,4‐triazolo[1,5‐a]pyrimidine‐7‐amine deriva-tives bearing 1,2,4‐oxadiazole motif. J. Heter-ocyclic Chem., 2023; 60(2): 241-251. https://doi.org/10.1002/jhet.4576
Lippmann E., Strauch P., Tenor E., Thomas E.. Patent DD, no. 264439, 1989.
Lipson V.V., Svetlichnaya N.V., Boro-dina V.V., Shirobokova M.G., Desenko S.M., Musatov V.I., Shishkina S.V., Shishkin O.V., Zubatyuk R.I. Formylation of 4,7-dihydro-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines using Vilsmei-er–Haack conditions. J. Heterocyclic Chem., 2012; 49(5): 1019-1025. https://doi.org/10.1002/jhet.875
