Исследование условий рециклизации N-арилитаконимидов фенилгидразином с применением ВЭЖХ-масс-спектрометрии
Аннотация
Фармацевтические препараты, обладающие способностью воздействовать сразу на несколько целей, находят всё более широкое применение в качестве противораковых, противовоспалительных средств, используются в терапии атеросклероза и вируса иммунодефицита человека. Как правило, их действующими веществами являются сложные гетероциклические соединения, содержащие несколько фармакофорных центров. Одним из эффективных методов синтеза таких соединений является рециклизация.
С применением данного синтетического подхода нами была получена пара региоизомерных продуктов реакции N-арилитаконимида, универсального предшественника для ряда гетероциклических систем, и фенилгидразина. Полученные 2-(5-оксо-1-фенилпиразолидин-4-ил)-N-арилацетанилиды и 2-(3-оксо-1-фенилпиразолидин-4-ил)-N-арилацетанилиды могут объединять в себе противовоспалительные, антибактериальные, обезболивающие, противотуберкулёзные свойства пиразол-содержащих соединений и противораковую активность, связываемую с наличием в молекуле ацетанилидного фрагмента.
Однако возможность дальнейшего изучения биологической активности, использования полученных систем в качестве лекарственных соединений напрямую связана с простотой и доступностью их синтеза. Поэтому совершенствование способов получения перспективных соединений является актуальной задачей. Оценка эффективности метода требует отслеживания состава реакционной смеси, степени конверсии реагентов, селективности, для чего весьма удобен метод жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией. В связи с этим, целью настоящего исследования является подбор условий для проведения синтеза 2-(5-оксо-1-фенилпиразолидин-4-ил)-N-арилацетанилидов и 2-(3-оксо-1-фенилпиразолидин-4-ил)-N-арилацетанилидов, а именно выбор температурного режима и среды проведения реакции, с помощью ВЭЖХ-МС.
Было установлено, что проведение реакции N-арилитаконимидов с фенилгидразином при комнатной температуре не приводит к образованию 5-оксопиразолидин-4-илацетанилида и 3-оксопиразолидин-4-илацетанилида. Выявлено, что при повышении температуры проведения реакции увеличивается степень конверсии исходных веществ. Однако при применении слабополярных растворителей, таких как диэтиловый эфир, гексан, бензол, толуол, диоксан, конверсия исходных соединений в продукты реакции остаётся низкой либо отсутствует.
Выявлено, что взаимодействие реагентов в спиртовой среде при кипении приводит к образованию 5-оксопиразолидин-4-иларилацетанилида и 3-оксопиразолидин-4-илацетанилида. Максимальная конверсия исходных веществ в продукты реакции за промежуток времени 60 минут наблюдается при кипячении в бутаноле.
Скачивания
Литература
Anis’kova T.V., Egorova A.Y. Synthe-sis of Substituted Pyridazin-3-ones, 1,2-Oxazin-3-ones, and Furopyrimidines from (Ar-ylmethylidene)furan-2(3H)-ones. Russ. J. Org. Chem. 2018; 54(9): 1389-1394. https://doi.org/10.1134/S1070428018090208
Nalepa K. Reaktion der Azlactone mit Aminoverbindungen, 2. Mitt.: Uber die tiydra-zinolyse der ungess Azlactone und Cyclisier-ung der entstandenen Hydrazide zu Pyra-zolderivater. Acta Universitatis Palackianae Olomucensis. Facultas Rerum Naturalium. Mathematica-Physica-Chemica. 1972; 2(1): 459-466.
Sotnikov N.M., Kovygin Yu.A., Vandyshev D.Yu., Ledeneva I.V., Kosheleva E.A., Kozaderov O.A., Shikhaliev Kh.S. Recy-clization of N-arylitaconimides with car-boximidoamides – a new efficient method for the synthesis of 2-(2-amino-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-yl)acetanilides. Chem. Heterocycl. Comp. 2021; 57(2): 154-158. https://doi.org/10.1007/s10593-021-02887-6
Shmoylova Y.Yu, Kovygin Yu. A., Ledenyova I. V., Prezent M. A., Daeva E. D., Baranin S. V., Shikhaliev Kh.S. An efficient synthesis of new polyfunctional hexahydro pyr-ido[1,2-a]pyrazin-1-ones. Mend. Comm. 2021; 31(2): 259261. https://doi.org/10.1016/j.mencom.2021.03.039
Vandyshev D.Yu., Shikhaliev Kh.S., Potapov A.Yu., Krysin M.Yu., Zubkov F.I., Sapronova L.V. A novel synthetic approach to hydroimidazo[1,5-b]pyridazines by the recy-clization of itaconimides and HPLC-HRMS monitoring of the reaction pathway. Beilstein J. Org. Chem. 2017; 13: 2561-2568. https://doi.org/10.3762/bjoc.13.252
Kovygin Yu.A., Zotova I.S., Sotnikov N.M., Polikarchuk V.A., Shikhaliev Kh.S. Re-cyclization of N-arylitaconimides with hydra-zines as a new effective synthesis of 2-(3-oxopyrazolidin-4-yl)acetanilides. Mend. Comm. 2023; 34; 1-3. https://doi.org/10.1016/j.mencom.2024.02.040
Perez-Fernandez R., Goya P., Elguero J. A review of recent progress (2002-2012) on the biological activities of pyrazoles. Arch. Org. Chem. 2013; 2014(2): 233-293. https://doi.org/10.3998/ark.5550190.p008.131
Verma R. Verma S., Rakesh K., Girish Ya., Ashrafizadeh M., Kumar K., Rangappa K. Pyrazole-based analogs as potential antibacte-rial agents against methicillin-resistance staph-ylococcus aureus (MRSA) and its SAR eluci-dation. Eur J. Med. Chem. 2021; 212: 25. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.113134
Sahoo J., Sahoo C., Sarangi P., Prusty S., Padhy R., Paidesetty S. Molecules with versatile biological activities bearing antipy-rinyl nucleus as pharmacophore. Eur. J. Med. Chem. 2020; 186: 20. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.111911
Vorozhcov N.I., Jarovaja O.I., Roznja-tovskij V.A., Tarasevich B.N., Kozlovskaja A.I. Petkova A.V., Slita E.O. Sinegubova V.V., Zarubaev N.F. Salahutdinov Ju.A., Beloglazkina E.K. Poluchenie i protivovirusna-ja aktivnost' novyh 3-zameshhennyh pira-zolinievyh solej. Chem. Heterocycl. Comp. 2021; 57(4): 432-441. (In Russ.)
Zhao Z., Da X., Li C., Wang X., Tian J., Feng Y., Xie J., Ma C., Nie Z., Fana P., Qian M., He X., Wu S., Zhanga Y., Zheng X. Pyrazolone structural motif in medicinal chem-istry: Retrospect and prospect. E. J. Med. Chem. 2020; 186; 22. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.111893
Yang C. Li J., Zhou R., Chen X., Gao Yu., He Z. Facile synthesis of spirooxindole-pyrazolines and spirobenzofuranone-pyrazolines and their fungicidal activity. Org. Biomolec. Chem. 2015; 13(17): 4869-4878. https://doi.org/10.1039/c5ob00258c
Groselj U., Svete J. Recent advances in the synthesis of polysubstituted 3-pyrazolidinones // Acta Chimica Slovenica. 2015; 2015(6): 175-205. http://dx.doi.org/10.3998/ark.5550190.p009.129
Cucurou C., Battioni J. P., Thang D. C., Nam N. H., Mansuy D. Mechanisms of Inactivation of Lipoxygenases by Phenidone and BW755C. Biochemistry. 1991; 30: 98-104. https://doi.org/10.1021/bi00101a008
Siddharth S., Vittal R.R. Isolation, characterization, and structural elucidation of 4-methoxyacetanilide from marine actinobacte-ria Streptomyces sp. SCA29 and evaluation of its enzyme inhibitory, antibacterial, and cyto-toxic potential. Arch Microbiol. Springer Ver-lag. 2019; 201(6): 737-746. https://doi.org/10.1007/s00203-019-01634-y
Shmoilova Y. Yu., Kovygin Yu. A., Shikhaliev Kh. S., Dmitrenok A.S. Chromato-graphic separation of itaconic anhydride recy-clization products with 5-amino-1-phenylpyrazoles. Sorbtsionnye i khromato-graficheskie protsessy. 2023; 23(5): 915-923. https://doi.org/10.17308/sorpchrom.2023.23/11726
