Хромато-масс-спектрометрическое исследование маршрута реакции 1,2-диамино-4,5-дифенилимидазола с 2-бензилиден-5,5-диметилциклогексан-1,3-дионом
Аннотация
В настоящей работе предложен новый эффективный подход к синтезу конденсированных трициклических гетероциклических систем на основе реакции 1,2-диамино-4,5-дифенилимидазола с 2-бензилиден-5,5-диметилциклогексан-1,3-дионом. Целью исследования являлось установление механизма данной трансформации и подбор оптимальных условий реакции с использованием современных методов анализа, в частности высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией (ВЭЖХ/МС).
Путём теоретического анализа структуры исходных реагентов и их нуклеофильных/электрофильных свойств было спрогнозировано образование нескольких возможных продуктов, включая имидазопиримидины, а также более редкие имидазотетразины и имидазоциннолины. Однако, согласно экспериментальным данным, основной путь реакции включает образование имидазопиримидинового промежуточного продукта с последующим дезаминированием и окислительной ароматизацией. Конечным стабильным соединением является ранее не описанный 8,8-диметил-2,3,5-трифенил-8,9-дигидроимидазо[2,1-b]хиназолин-6(7H)-он.
Эксперимент показал, что наибольшая конверсия реагентов и выход целевого продукта (63 %) достигаются при проведении реакции в уксусной кислоте при кипячении в течение одного часа. При использовании других растворителей (метанол, ДМФА, изопропанол, а также их смеси) наблюдались образование побочных соединений и нестабильных интермедиатов, что подтверждено данными ТСХ и ВЭЖХ/МС.
Анализ хроматограмм полного ионного тока, полученных при ВЭЖХ/МС-анализе, позволил идентифицировать как исходные реагенты, так и промежуточные продукты реакции, предположительно относящиеся к стадии тетразанового и имидазопиримидинового образования. Использование масс-спектрометрии с ионизацией методом двойного электрораспыления (dual-ESI) на TOF LC/MS-системе позволило определить точную массу и подтвердить структуру конечного соединения. Дополнительная структурная верификация осуществлялась методами ЯМР-спектроскопии (¹H и ¹³C), а также тонкослойной хроматографии (ТСХ) с УФ-детектированием.
Полученные данные демонстрируют высокую селективность и синтетическую ценность разработанного метода. Представленный подход может быть использован при создании биологически активных молекул, флуоресцентных маркеров и функциональных материалов на основе имидазо- и хиназолиновых каркасов.
Скачивания
Литература
Goel R., Luxami V., Paul K. Recent advances in development of imidazo[1,2-a]pyrazines: synthesis, reactivity and their biological applications, Org. Biomol. Chem., 2015; 13: 3525-3555. https://doi.org/10.1039/C4OB01380H
Bagdi K., Santra S., Monir K., Hajra A. Synthesis of imidazo[1,2-a]pyridines: a decade update, Chem Comm., 2015; 51: 1555-1575. https://doi.org/10.1039/C4CC08495K
Pericherla K., Kaswan P., Pandey K., Kumar A. Recent Developments in the Synthesis of Imidazo[1,2-a]pyridines, Synthesis, 2015; 47(7): 887-912. https://doi.org/10.1055/s-0034-1380182
Begunov, R.S., Ryzvanovich, G.A. Synthesis of pyrido[1,2-a]benzimidazoles and other fused imidazole derivatives with a bridgehead nitrogen atom, Russ. Chem. Rev., 2013; 82(1): 77-97. https://doi.org/10.1070/RC2013v082n01ABEH004295
Jismy B., Akssira M., Knez D., Guillaumet G., Gobec S., Abarbri M. Efficient synthesis and preliminary biological evaluations of trifluoromethylated imidazo[1,2-a]pyrimidines and benzimidazo[1,2-a]pyrimidines, New J. Chem., 2019; 43: 9961-9968. https://doi.org/10.1039/C9NJ01982K
Fedotov V.V., Rusinov V.L., Ulomsky E.N., Mukhin E.M., Gorbunov E.B., Chupakhin O.N. Pyrimido[1,2-a]benzimidazoles: synthesis and perspective of their pharmacological use, Chem. Heterocycl. Compd., 2021; 57(4): 383-409. https://doi.org/10.1007/s10593-021-02916-4
Asobo P.F., Wahe H., Mbafor J.T., Nkengfack A.E., Fomum Z.T., Sopbue E.F., Döpp D. Heterocycles of biological importance. Part 5.1 The formation of novel biologically active pyrimido[1,2-a]benzimidazoles from allenic nitriles and aminobenzimidazoles, J. Chem. Soc., Perkin Trans., 2001; 1: 457-461. https://doi.org/10.1039/B005511P
Risley V.A., Henry S., Kosyrikhina M.V., Manzanares M.R., Payan I., Downer C.D., Hellmann C.C., Van Slambrouck S., Frolova L.V. 4-amino-2-aryl-3-cyano-1,2-dihydropyrimido[1,2-a]benzimidazoles and their pyrimidine analogs as new anticancer agents, Chem. Heterocycl. Compd., 2014; 50(2): 185-209. http://link.springer.com/article/10.1007/s10593-014-1460-0
Shaaban M.R., Saleh T.S., Mayhoub A.S., Mansour A., Farag A.M. Synthesis and analgesic/anti-inflammatory evaluation of fused heterocyclic ring systems incorporating phenylsulfonyl moiety, Bioorg. Med. Chem., 2008; 16(12): 6344-6352. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2008.05.011
El-Shorbagi A.-N.A., Hussein M.A. An approach to hypertension crisis: Evaluation of new fused banzazoles; 2-arylethenyl and 2,4-bis(arylethenyl) derivatives derived from 2,4-dimethylpyrimido [1,2-a] benzimidazole, Pharma Chem., 2015; 7(5): 319-328.
Fisher J.G., Straley J.M. U.S Patent 3,928,311, 1975.
Craig L.E. U.S Patent 2,785,133, 1957.
Dehuri S.N., Pradhan P.C., Nayak A. Studies on Heterocyclic Compounds. Part-VI: Synthesis of Bridgehead Nitrogen Triazine and Pyrimidine Heterocycles, J. Indian Chem. Soc., 1983; 60: 475-478.
Rawat M., Rawat D.S. Copper oxide nanoparticle catalysed synthesis of imidazo[1,2- a ]pyrimidine derivatives, their optical properties and selective fluorescent sensor towards zinc ion, Tetrahedron Lett., 2018; 59(24): 2341-2346. http://dx.doi.org/10.1016/j.tetlet.2018.05.005
El Kazzouli S., Berteina-Raboin S., Mouaddib A., Guillaumet G. Solid-phase synthesis of imidazo[1,2-a]pyridines and imidazo[1,2-a]pyrimidines, Tetrahedron Lett., 2003; 44(33): 6265-6267. http://dx.doi.org/10.1016/S0040-4039(03)01532-6
Cosimelli B., Laneri S., Ostacolo C., Sacchi A., Severi E., Porcù E., Rampazzo E., Moro E., Basso G., Viola G. Synthesis and biological evaluation of imidazo[1,2-a]pyrimidines and imidazo[1,2-a]pyridines as new inhibitors of the Wnt/β-catenin signaling, Eur. J. Med. Chem., 2014; 83: 45-56. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2014.05.071
Ermolat'ev D.S., Giménez V.N., Babaev E.V., Van der Eycken E. Efficient Pd(0)-Mediated Microwave-Assisted Arylation of 2-Substituted Imidazo[1,2-a]pyrimidines, J. Comb. Chem., 2006; 8(5): 659-663. http://dx.doi.org/10.1021/cc060031b
Velázquez-Olvera S., Salgado-Zamora H., Velázquez-Ponce M., Campos-Aldrete E., Reyes-Arellano A., Pérez-González C. Fluorescent property of 3-hydroxymethyl imidazo[1,2-a]pyridine and pyrimidine derivatives, Chem. Cent. J., 2012; 6(1): 83-92. http://dx.doi.org/10.1186/1752-153X-6-83
Goel R., Luxami V., Paul K. Synthetic approaches and functionalizations of imidazo[1,2-a]pyrimidines: an overview of the decade, RSC Adv., 2005; 5(99): 81608-81637. http://dx.doi.org/10.1039/c5ra14795f
Romano C., Cuesta E., Avendaño C. Reactions of 1,2-diaminobenzimidazoles with β-dielectrophiles: synthesis of pyrimido[1,2-a]benzimidazole derivatives, Heterocycles, 1990; 31(2): 267-276. http://dx.doi.org/10.3987/COM-89-5197
Vandyshev D.Yu., Shikhaliyev Kh.S., Potapov A.Yu. Interaction of 1,2-diaminobenzimidazole with N-arylimides, Eur. Chem. Bull., 2015; 4: 424-427.
Vandyshev D.Y., Shikhaliev K.S., Kokonova A.V., Potapov A.Yu., Kolpakova M.G., Sabynin A.L., Zubkov F.I. A novel method for the synthesis of pyrimido[1,2-a]benzimidazoles., Chem. Heterocycl. Comp., 2016; 52: 493-497. https://doi.org/10.1007/s10593-016-1914-7
Lipson V.V., Desenko S.M., Shishkina S.V., Shirobokova M.G., Shishkin O.V., Orlov V.D. Cascade Cyclization of 1,2-Diamino-4-phenylimidazole with Aromatic Aldehydes and Meldrum's Acid, Mendeleev Communications, 2008; 18(3): 141-143. https://doi.org/10.1002/CHIN.200844158
Lipson V.V., Desenko S.M., Borodina V.V., Shirobokova M.G., Musatov V.I. Cascade Cyclization of 1,2-Diamino-4-phenylimidazole with Aromatic Aldehydes and Cyclohexanediones, Russ. J. Org. Chem., 2012; 48(2): 273-277. https://doi.org/10.1002/CHIN.201232168
Pozharsky A.F., Anisimova V.A., Tsupak E.B Prakticheskie raboty po himii geterociklov. Rostov, Izd-vo Rostov. Univers., 1998, 106 p. (In Russ.)
Kruzhilin A.A., Kosheleva E.B., Shikhaliev Kh.S., Denisov G.L., Vandyshev D.Yu. Regioselective Synthesis of Imidazo[1,5-b]pyridazines by Cascade Cyclizations of 1,2-Diamino-4H-phenylimidazole with 1,3-Diketones, Acetoacetic Ester and Their Derivatives, ChemistrySelect, 2021; 6(23): 5801-5806. http://dx.doi.org/10.1002/slct.202101372
Vandyshev D.Yu., Shikhaliev Kh.S., Potapov A.Yu., Krysin M.Yu., Zubkov F.I., Sapronova L.V. A novel synthetic approach to hydroimidazo[1,5-b]pyridazines by the recyclization of itaconimides and HPLC-HRMS monitoring of the reaction pathway, Beilstein J. Org. Chem., 2017; 13(1): 2561-2568 http://dx.doi.org/10.3762/bjoc.13.252
Vandyshev D.Yu., Kovygin Yu.A., Khmelevskaya T.N., Shcherbakov K.A., Shikhalieva K.D., Smolyannikova M.Yu., Shikhaliev Kh.S. Synthesis of 3,4-dihydropyrimido[1,2-a]benzimidazoles, promising CRF1 receptor antagonists, Russ. Chem. Bull., 2024; 73(4): 994-1004
