Изучение стабильности биологически активного соединения N-[2-[4-оксо-3(4Н)-хиназолинил]пропионил]-гуанидина с использованием электрофореза и масс-спектрометрии
Аннотация
На базе центра инновационных отечественных лекарственных препаратов «Волгоградского государственного медицинского университета» сконструирован и синтезирован ряд пиримидиновых производных гуанидина для исследования их в качестве перспективных ингибиторов натрий-водородного обмена типа 1 (NHE-1), которые полезны для снижения поражения ткани при ишемии. Наиболее фармакологически ценным соединением оказался N-[2-[4-оксо-3(4Н)-хиназолинил]пропионил]-гуанидина (VMA-13-15). При создании нормативной документации для нового лекарственного средства одним из критериев качества является показатель «Родственные примеси», которыми могут быть технологические примеси и продукты деструкции действующего вещества. Целью исследования является изучение стабильности биологически активного соединения N-[2-[4-оксо-3(4Н)-хиназолинил]пропионил]-гуанидина. Определение предполагаемых продуктов деградации проводили методом стрессовых испытаний, используя методы капиллярного электрофореза и масс-спектроскопии. Изучение молекулы исследуемого VMA-13-15 и использование компьютерных технологий позволили спрогнозировать возможные процессы деструкции, среди которых наиболее вероятной может быть реакция гидролиза при термостатировании раствора исследуемого соединения в щелочной среде. In silico оптимизация геометрии рассматриваемых структур проводилась с использованием метода молекулярной механики ММ+ в программе HyperChem 8.0.9. Итоговая пространственная оптимизация геометрии моделируемых молекул осуществлялась методом теории функционала плотности ub3lyp с базисным набором 6-311G**. Результирующий колебательный анализ термодинамических характеристик проводился в программе Orca, которая позволила получить значения энтальпий и энтропий для изучаемых соединений. Методом капиллярного электрофореза проведен анализ продуктов деградации водного раствора исследуемого вещества посредством «стресс-тестов», которыми изучалось влияния термического воздействия на VMA-13-15 в присутствии 0.1М раствора кислоты хлористоводородной и 0.1М раствора натрия гидроксида. Установлено, что наибольшее влияние на стабильность N-[2-[4-оксо-3(4Н)-хиназолинил]пропионил]-гуанидина оказывает щелочная среда, что и следовало из результатов вычислительного эксперимента. Изучен масс-спектр обнаруженного при термостатировании в щелочной среде продукта деградации. По совпадению молярной массы и времени выхода было подтверждено, что примесь на хроматограммах VMA-13-15 является незамещенным хиназолин-4(3H)-оном – исходным продуктом синтеза.
Скачивания
Литература
Gurova N.A., Ozerov A.A., Gurova V.V. Search and study of Na+/H+exchanger inhibitors among quinazoline derivatives containing a free guanidine group. Experimental and Clinical Pharmacology, 2018; 81(S): 66.
Linz W.J., Busch A.E. NHE-1 inhi-bition: from protection during acute is-chaemia/reperfusion to prevention/reversal of myocardial remodelling. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 2003; 368(4): 239-246. https://doi.org/10.1007/s00210-003-08-2
Hu Y., Lou J., Jin Z., Yang X., Shan W., Du Q., Liao Q., Xu J., Xi, R. Advances in research on the regulatory mechanism of NHE1 in tumors (Review). Oncology Let-ters, 2021; 21(4): 273. https://doi.org/10.3892/ol.2021.12534
Karmazyn M., Pierce G.N., Fliegel L. The Remaining Conundrum of the Role of the Na+/H+ Exchanger Isoform 1 (NHE1) in Cardiac Physiology and Pathol-ogy: Can It Be Rectified? Rev. Cardiovasc. Med, 2022; 23(8): 284. https://doi.org/10.31083/
j.rcm2308284.
Petrov V.I. [et al]. Patent of the Russian Federation, No. 2622638, 2017. (In Russ.)
The State Pharmacopoeia of the Russian Federation. 15th ed. Moscow: Ministry of Health of the Russian Federation; 2023. OFS.1.1.0023. Related impurities in pharmaceutical substances and medicines. (In Russ.)
The State Pharmacopoeia of the Russian Federation. 15th ed. Moscow: Ministry of Health of the Russian Federation; 2023. OFS.1.1.0009 Stability and shelf life of medicines. (In Russ.)
Teppen B.J. HyperChem, release 2: molecular modeling for the personal com-puter. J. Chem. Inf. Comput Sci, 1992; 32: 757-759.
Stephens P.J., Devlin F.J., Chaba-lowski C.F., Frisch M.J. Ab Initio Calcula-tion of Vibrational Absorption and Circular Dichroism Spectra Using Density Func-tional Force Fields. J. Phys, 1994; 98(45): 11623-11627. https://doi.org/10.1021/j100096a001.
Minkin V.I., Simkin B.Ya., Min-yaev R.M. The structure of molecules. Ros-tov N/D: Phoenix, 1997. 560 p. (In Russ.)
Neese Fr., Wennmohs Fr., Becker Ute, Riplinger Ch. The ORCA quantum chemistry program package. J. Chem. Phys, 2020; 152(22): 224108. https://doi.org/10.1063/5.0004608
Zuev A.Yu., Tsvetkov D.S. Chemi-cal thermodynamics. Yekaterinburg: Ural Publishing House. unita, 2020. 183 p. (In Russ.)
Kodonidi I.P., Chiriapkin A.S., Morozov A.V., Smirnova L.P., Ivchenko A.V., Zhilina O.M. Synthesis and thermochemi-cal modeling of reaction mechanism for producing N-acyl derivatives of 2-(2-oxo-1-pyrrolidine-1-yl) – acetamide. Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. [Russ. J. Chem. & Chem. Tech.]. 2020; 63(2): 38-44. https://doi.org/10.6060/ivkkt.20206302.6080. (In Russ.)
Kompantseva E.V., Lutsenko D.N., Garcia E.R. Determination of biologically active compounds N-[2-[4-oxo-3(4H)-qinazolinyl]propionyl]-guanidine by capil-lary electrophoresis. Problems of biologi-cal, medical and pharmaceutical chemistry, 2020; 23(10): 40−45. https://doi.org/10.29296/25877313-2020-10-06. (In Russ.)
The State Pharmacopoeia of the Russian Federation. 15th ed. Moscow: Min-istry of Health of the Russian Federation; 2023. OFS.1.1.0026 Aspects of drug stabil-ity. (In Russ.)
Kompantseva E.V., Lutsenko D.N., Garcia E.R., Ozerov A.A., Dementieva T.M. Development of a method for deter-mining related impurities in a new biologi-cally active compound of cardioprotective action by capillary electrophoresis. Hu-mans and their health, 2023; 26(2): 73-79. https://doi.org/10.21626/vestnik/2023-2/09 (In Russ.)
Kim S., Bolton E.E. PubChem: A Large-Scale Public Chemical Database for Drug Discovery. In Daina A, Przewosny MT, Zoete V, eds. Open Access Databases and Datasets for Drug Discovery. Methods and Principles in Medicinal Chemistry, 2023; 83: 41-66. https://doi.org/10.1002/9783527830497.ch2
Palm E.H., Chirsir P., Krier J., Thiessen P.A., Zhang J., Bolton E.E., Schymanski E.L. ShinyTPs: Curating Transformation Products from Text Mining Results. Environ Sci Technol Lett, 2023; 10(10): 865-871. https://doi.org/10.26434/chemrxiv-2023-xm41h
